I. 1. La microbiota humana y su manejo – Marcos clínicos

Su cuerpo es un ecosistema microbiano; cuando su equilibrio se derrumba, el FMT no busca matar a un patógeno, sino reconstruir la comunidad entera.

Construir una nueva vida, un microbio cada vez – Por qué existe este manual

El consenso científico actual considera el cuerpo humano un ecosistema en el que los microbios participan de forma activa en la digestión, en la regulación inmunitaria y en un amplio abanico de procesos metabólicos que se extienden mucho más allá del tracto gastrointestinal [441]. Esta comunidad microbiana es inmensa: solo el intestino humano alberga aproximadamente 3,8×10¹³ células bacterianas (aproximadamente 1:1 respecto a las células del huésped), que representan más de 1000 especies a nivel poblacional (con al menos 160 especies coexistiendo en cada individuo); su catálogo génico combinado es unas 150 veces mayor que el conjunto de genes humanos [442], [443]. Esta comunidad —la microbiota^[G] intestinal— no es un espectador pasivo de la salud humana, sino un participante activo en procesos como la producción de ácidos grasos de cadena corta, el metabolismo de los ácidos biliares, la educación del sistema inmunitario, la síntesis de metabolitos neuroactivos y la resistencia a la colonización^[G] frente a patógenos [111], [444], [445].

Hoy reconocemos que el cuerpo humano es un superorganismo: un ecosistema complejo y en interacción dinámica formado por células humanas y billones de organismos microbianos. La alteración de este ecosistema —conocida como disbiosis— se asocia a un amplio abanico de afecciones que van mucho más allá de la enfermedad gastrointestinal: síndrome metabólico, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedades autoinmunes, trastornos del estado de ánimo y susceptibilidad a infecciones recurrentes [446], [441]. La implicación terapéutica es clara: devolver un sistema alterado a un estado estable y funcional tiene consecuencias clínicas medibles [447].

El objetivo clínico de esta guía es apoyar la restauración de la microbiota en pacientes con afecciones asociadas a la disbiosis, mediante el trasplante de microbiota fecal y las intervenciones estructuradas sobre el estilo de vida vinculadas a él. Este manual ofrece el fundamento científico, los protocolos clínicos —todavía preliminares— y las herramientas prácticas para cada etapa del proceso.

Es importante subrayar que este manual no es material promocional, sino una obra de referencia clínica y científica de uso práctico. Toda afirmación que contiene está respaldada por literatura revisada por pares; las referencias figuran al final de cada capítulo. Las recomendaciones se gradúan según la fuerza de la evidencia, y las orientaciones bien establecidas se distinguen de forma explícita de aquellas áreas que descansan sobre evidencia emergente o preliminar, las cuales no por ello son menos importantes. Allí donde se requiere un juicio clínico individual, esta guía remite expresamente al lector a consultar con su médico responsable.

Disbiosis – El desequilibrio ecológico asociado a numerosas afecciones

Una microbiota alterada, conocida como disbiosis, no es una entidad patológica, sino un desequilibrio ecológico: un estado funcional. La disbiosis^[G] puede manifestarse como:

• Diversidad microbiana reducida, que compromete la resiliencia y la redundancia metabólica [114];
• Sobrecrecimiento de especies oportunistas (p. ej., Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)) [001];
• Desregulación funcional, en la que la producción metabólica microbiana es anómala aunque la composición de la comunidad parezca superficialmente intacta.

La dirección causal entre la disbiosis y estas afecciones no siempre está establecida; en muchos casos ambas se refuerzan mutuamente: la matriz bacteriana alterada amplifica la inflamación y la disfunción metabólica, lo que a su vez desestabiliza aún más la microbiota [448]. Interrumpir este ciclo —mediante la restauración ecológica y no solo mediante la supresión de los síntomas— es la razón terapéutica del FMT y de las intervenciones sobre el estilo de vida descritas en esta guía.

Conviene introducir el concepto contrario: la eubiosis. En este estado equilibrado, la comunidad intestinal mantiene una elevada diversidad de especies, una actividad metabólica funcional y resistencia a la colonización, es decir, la capacidad de impedir el establecimiento de patógenos mediante la exclusión competitiva^[G] y la supresión mediada por metabolitos [003]. La eubiosis (un estado equilibrado de la microbiota intestinal caracterizado por una diversidad alta y una estabilidad funcional) no es un punto final fijo ni una composición definida; es un estado funcional dinámico que la microbiota de cada individuo puede alcanzar por vías distintas, según su fondo genético, sus patrones alimentarios y su historia ambiental [114]. Las intervenciones descritas en esta guía buscan crear las condiciones bajo las cuales la eubiosis pueda reaparecer y mantenerse de forma sostenible.

En este contexto, el uso del tratamiento antibiótico como método para tratar una infección se convierte en una paradoja: elimina los patógenos y al mismo tiempo daña aún más la infraestructura ecológica de la resistencia a la colonización [449]. Esta paradoja resulta más aguda en la infección recurrente por C. difficile, en la que cada ciclo antibiótico suprime al patógeno mientras elimina las poblaciones microbianas competidoras que impedirían su retorno, creando así un ciclo de recurrencia que los antibióticos por sí solos no pueden romper [029]. El FMT aborda esta paradoja de forma directa: reintroduciendo la comunidad ecológica en lugar de limitarse a atacar al patógeno.

FMT – Restauración ecológica, no solo un procedimiento

Los preparados de FMT —incluidos los específicos de fase para la inducción hospitalaria, el tratamiento de la CDI, la evaluación de compatibilidad y la consolidación— están diseñados para introducir comunidades microbianas de donante diversas y cribadas en el tracto intestinal del receptor. El efecto terapéutico del FMT, sin embargo, va más allá de la recolonización bacteriana. El trasplante transporta metabolitos, bacteriófagos, compuestos inmunomoduladores y las relaciones ecológicas funcionales entre especies que confieren a la comunidad sus propiedades de resiliencia [450]. A este sistema lo llamamos matriz de la microbiota. Esta complejidad explica por qué el FMT restaura una comunidad alterada de forma más completa que la suplementación con probióticos: no aporta cepas aisladas, sino una comunidad integrada con una dinámica competitiva y metabólica ya establecida [018], [156].

Un trasplante logrado, no obstante, no consiste únicamente en administrar microbios. Consiste también en crear y mantener las condiciones ecológicas favorables en las que la comunidad entrante pueda establecerse, seguir siendo competitiva e integrarse [108]. Esta es la lógica fundacional de los protocolos de tratamiento: la intervención de FMT se inserta en un marco estructurado de evaluación de compatibilidad, inducción, consolidación y reducción escalonada, y cada fase optimiza aspectos distintos de la restauración ecológica. Este protocolo se describe en detalle en el capítulo III de esta guía.

La base de evidencia del FMT es más sólida en la infección recurrente por C. difficile: el ensayo controlado aleatorizado de referencia documentó una tasa de curación del 81 % con una dosis única y del 94 % tras una dosis repetida [029]; la guía clínica que sintetiza los ensayos aleatorizados publicados desde entonces también recomienda el FMT para prevenir nuevas recurrencias [447]. En las afecciones crónicas distintas de la CDI —incluidas la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico y los trastornos gastrointestinales funcionales— la evidencia es más variable y el protocolo de tratamiento, en consecuencia, más complejo, y exige una consolidación más prolongada y una evaluación de compatibilidad cuidadosa [447]. El capítulo III detalla también la base científica de estas diferencias de protocolo.

El exposoma – El entorno que determina si el FMT funciona

Más allá de las cápsulas, el mayor determinante del éxito de la colonización por la microbiota es el propio paciente o, más exactamente, su exposoma. El exposoma^[G] es la totalidad de las exposiciones ambientales que un individuo experimenta a lo largo de su vida: alimentación, actividad física, sueño, estrés, medicamentos, exposiciones químicas y entorno social [451], [452]. Todos estos factores pueden nutrir o alterar el ecosistema microbiano. Por ejemplo:

• Los antibióticos eliminan patógenos, pero al mismo tiempo alteran la integridad estructural y funcional de la comunidad microbiana comensal, y suprimen la resistencia a la colonización junto con el patógeno diana [449].
• Los alimentos procesados y los aditivos alimentarios favorecen la disbiosis, mientras que la fibra alimentaria aporta el sustrato fermentable que sostiene a los taxones productores de SCFA^[G], esenciales para la salud mucosa y la regulación inmunitaria [238], [068].
• El estrés crónico y el sueño de mala calidad afectan directamente al eje intestino-cerebro y modifican la composición microbiana mediante cambios de la motilidad mediados por el cortisol, un aumento de la permeabilidad epitelial y cambios de conducta en la alimentación y la actividad física [082], [061].

En el contexto del FMT, el exposoma tiene un papel clínico específico y medible: define las condiciones ecológicas en las que se introduce la comunidad del donante y dentro de las cuales esta debe competir y establecerse. Los factores ambientales que apoyan a la comunidad entrante —fibra alimentaria suficiente, sueño regular, actividad física moderada, estrés controlado, exposición mínima a antibióticos innecesarios— favorecen un injerto^[G] duradero del FMT; la evidencia directa en humanos más sólida concierne actualmente a la ingesta de fibra fermentable [453], [454]. El exposoma que actúa en contra de la comunidad entrante crea condiciones que favorecen el resurgimiento de las especies promotoras de disbiosis y la regresión ecológica.

Desde el punto de vista clínico, la corrección gradual de la alimentación, el sueño, el estrés y la carga de medicación apoya la resiliencia microbiana de forma más fiable que las intervenciones bruscas o extremas. El Cuestionario de Evaluación del Exposoma que se completa al final de la evaluación de compatibilidad de la fase 0 (el cuestionario D•E•M•I, presentado en el capítulo III.2) es el instrumento clínico estructurado con el que el médico responsable cartografía el perfil de exposoma individual de cada paciente antes de la inducción, e identifica las barreras y los factores facilitadores cuyo manejo puede optimizar las condiciones para el FMT. Los capítulos que siguen a la sección del protocolo de FMT de esta guía (IV–XIV) describen en detalle cada gran dominio del exposoma, con recomendaciones concretas ordenadas por la fuerza de la evidencia.

Cómo usar esta guía – La estructura del programa de recuperación con FMT

Esta guía sigue el recorrido clínico del paciente desde el periodo previo al FMT hasta el mantenimiento a largo plazo del ecosistema restaurado. No está pensada para leerse de principio a fin de una sentada; es un documento de referencia, que se utiliza capítulo a capítulo a medida que avanza el tratamiento. La tabla siguiente resume la estructura de la guía y su relación con las fases del protocolo clínico.

Tabla 1 – Estructura de los capítulos de la guía y su correspondencia con el protocolo clínico # Los capítulos III.1–III.7 cubren el protocolo de FMT completo; los capítulos del exposoma (IV–XIV) se aplican en paralelo a lo largo de todo el periodo de tratamiento.

Cuatro principios rigen el uso más eficaz de esta guía:

• Siga la secuencia del protocolo. Lea los apartados del capítulo III en el orden en que aparecen; no se salte ninguno: cada apartado se apoya en el anterior.
• La coordinación entre el equipo clínico y el paciente es imprescindible. Esta guía complementa el tratamiento clínico, no lo sustituye. Cuando exista cualquier discrepancia entre esta guía y las instrucciones de un médico, esas instrucciones prevalecen siempre. Esta guía pretende favorecer la comprensión de la razón que hay detrás de las decisiones clínicas, no permitir que un paciente tome decisiones clínicas por su cuenta.
• Se recomienda usar el Diario de Alimentación y Síntomas desde el primer día. Los capítulos del protocolo de FMT remiten continuamente al Diario de Alimentación y Síntomas, que es la principal herramienta clínica de seguimiento en todas las fases del tratamiento. Empiece a completarlo antes de su primera dosis de FMT y manténgalo de forma constante. La calidad de sus anotaciones influye directamente en la calidad de las decisiones clínicas que se tomen en su nombre.
• Introduzca los cambios de estilo de vida de forma progresiva. Los capítulos del exposoma (IV–XIV) describen varios dominios de intervención simultáneos. No intente cambiarlo todo a la vez. Priorice los cambios que le recomiende su equipo clínico, en el orden que le indiquen, según su perfil individual de exposoma. Cada nuevo patrón de conducta debería aplicarse y consolidarse dentro de una ventana de integración de 14–21 días.

Todos los demás capítulos son material de referencia. Están organizados de modo que se pueda ir directamente al tema más pertinente para la situación del momento, ya sea una duda dietética, una preocupación sobre la medicación o un factor ambiental que convenga entender.

Una reflexión final – La salud es un ecosistema, no un campo de batalla

El mensaje clave de este manual es sencillo: la salud no es la ausencia de microbios, sino la presencia de una vida microbiana equilibrada. El modelo terapéutico que encarna esta guía es ecológico, no eliminativo: en lugar de perseguir la eliminación de los patógenos, restaura la comunidad competitiva que hace imposible el establecimiento de patógenos —y el paso de determinados microbios a estados patógenos—; en lugar de suprimir los síntomas solo con agentes farmacológicos, reconstruye la infraestructura ecológica de la que puede surgir de forma duradera una remisión sostenida. Esto no supone un rechazo de la medicina convencional, sino una extensión de la biología humana hacia su dimensión ecológica.

La disbiosis no se asocia a una única enfermedad: está vinculada a numerosas afecciones, aunque la fuerza de la evidencia y las relaciones causales difieren considerablemente según la indicación. La restauración de la microbiota no consiste en eliminar lo perjudicial, sino en reconstruir lo beneficioso. El protocolo de FMT, las intervenciones sobre el exposoma y las pautas de estilo de vida sirven todos a este propósito ecológico.

Con esta guía, con el tratamiento con FMT y con intervenciones deliberadas sobre el estilo de vida, no estamos tratando meramente una enfermedad. Estamos creando las condiciones para que surja una comunidad microbiana intestinal más resiliente y más diversa. Los capítulos que siguen describen cada paso de este trabajo.

Capítulo III.6 – Signos de alarma: información que debe leerse antes de administrar la primera dosis. Qué síntomas exigen contacto inmediato entre médico y paciente.

Capítulo XVIII.4 – Diario de Alimentación y Síntomas: debe completarse a partir del día 1 de la fase 0; es una herramienta de seguimiento del paciente. Los datos influyen directamente en la selección del material de donante adecuado y en la toma de decisiones clínicas.

Capítulo XVIII.6 – Guía de prioridades: información que debe revisarse al comienzo de cada fase del tratamiento. Enumera los tres elementos más importantes de esa fase.

Referencias

[001] Seekatz A, Safdar N, Khanna S. The role of the gut microbiome in colonization resistance and recurrent. Therapeutic advances in gastroenterology. 2022. Link

Resistencia a la colonización de la microbiota intestinal y terapia con FMT en la rCDI — Una microbiota sana inhibe la colonización por C. difficile (competencia por nutrientes, ácidos biliares, SCFA, bacteriocinas). Antibióticos → disbiosis → CDI. El FMT restaura la diversidad. Los anticuerpos monoclonales no tratan la disbiosis.

[003] Reed AD, Theriot CM. Contribution of Inhibitory Metabolites and Competition for Nutrients to Colonization Resistance against Clostridioides difficile by Commensal Clostridium**. Microorganisms. 2021. Link

Esta revisión examina cómo las especies comensales de *Clostridium* median la resistencia a la colonización frente a C. difficile. Los *Clostridia* comensales transforman los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios que suprimen la germinación de las esporas y el crecimiento vegetativo de C. difficile. Además, producen péptidos antimicrobianos y ácidos grasos de cadena corta que inhiben directamente a C. difficile y compiten por nutrientes limitantes como la prolina, importante para el crecimiento de C. difficile mediante la fermentación de Stickland. La pérdida de *Clostridia* comensales tras antibióticos de amplio espectro es un paso mecanístico clave hacia la susceptibilidad a la CDI. Los autores concluyen a partir de ello que se necesitan urgentemente nuevas terapias frente a la CDI; la validación clínica de los consorcios definidos de *Clostridium* no procede de esta revisión, sino del ensayo de fase 2 de VE303 [56].

[018] Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, Mor U, Dori-Bachash M et al. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell. 2018. Link

Estudio en humanos y ratones sobre lo que ocurre con el microbioma de la mucosa intestinal tras un ciclo de antibióticos. Se compararon tres vías: recuperación espontánea, un preparado probiótico de 11 cepas y el trasplante fecal autólogo, es decir, la devolución de la propia flora congelada antes del antibiótico. El probiótico colonizó la mucosa, pero retrasó el retorno del microbioma autóctono y de la expresión génica mucosa del huésped, y la diferencia persistió durante meses. El trasplante autólogo, en cambio, logró una recuperación casi completa en pocos días. Conclusión: tras los antibióticos el probiótico no es un complemento neutro, sino que puede frenar el retorno de la flora propia; es un injerto completo de microbiota el que repone la comunidad ausente.

[029] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, Visser CE, Kuijper EJ, Bartelsman JF, Tijssen JG, Speelman P, Dijkgraaf MG, Keller JJ. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium. difficile. The New England Journal of Medicine. 2013. Link

El primer ensayo aleatorizado y controlado que comparo el trasplante de microbiota fecal con el tratamiento antibiotico estandar en la infeccion recurrente por *Clostridioides difficile*. Los pacientes se asignaron a tres brazos: heces de donante administradas por sonda duodenal tras un ciclo corto de vancomicina, vancomicina sola, o vancomicina con lavado intestinal. El ensayo se detuvo antes de lo previsto porque la diferencia era muy grande: en el brazo de trasplante se curo el 81 por ciento de los pacientes tras la primera infusion y el 94 por ciento contando las infusiones repetidas, frente al 31 y el 23 por ciento de los dos brazos de vancomicina. Tras el tratamiento, la diversidad de la flora fecal de los pacientes paso a parecerse a la de los donantes. Este trabajo convirtio el trasplante de microbiota en un tratamiento basado en la evidencia y es el punto de partida de la pauta posologica del presente protocolo.

[061] Benedict C, Vogel H, Jonas W et al. Gut microbiota and glucometabolic alterations in response to recurrent partial sleep deprivation in normal-weight young individuals. Mol Metab. 2016. Link

Estudio aleatorizado cruzado intraindividual en 9 varones normopeso que comparó dos noches de privación parcial de sueño (PSD; 02:45–07:00) con dos noches de sueño normal (22:30–07:00) en condiciones estandarizadas de comidas y ejercicio en laboratorio. Se recogieron muestras fecales y se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa. El estudio evaluó si la pérdida de sueño a corto plazo altera la composición de la microbiota intestinal y su función metabólica, aportando pruebas humanas tempranas que vinculan la restricción del sueño con cambios agudos de la microbiota y resistencia a la insulina.

[068] Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016. Link

En ratones gnotobióticos colonizados con una microbiota intestinal humana sintética, la carencia crónica o intermitente de fibra dietética llevó a la microbiota a utilizar como fuente de nutrientes las glicoproteínas del moco secretado por el huésped, erosionando la barrera de moco colónica. La combinación de privación de fibra y microbiota erosionadora del moco permitió un mayor acceso al epitelio y una colitis letal por el patógeno mucoso Citrobacter rodentium. Los hallazgos vinculan dieta, microbioma y disfunción de la barrera intestinal, e identifican la fibra dietética como un factor clave protector de la barrera aprovechable con fines terapéuticos.

[082] Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G, Hyland NP. Breaking down the barriers: the gut microbiota, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015. Link

El eje intestino-cerebro se sitúa como un nodo crítico en los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, dado que el microbioma intestinal modula el desarrollo, la función y el comportamiento cerebrales a través de vías inmunitarias, endocrinas y neurales. La evidencia preclínica implica la alteración de la función de barrera intestinal —el llamado intestino permeable— como mediador clave que vincula la disbiosis con la inflamación crónica de bajo grado y trastornos como la depresión. El microbioma intestinal regula la permeabilidad intestinal mediante ácidos grasos de cadena corta, producción de mucina y señalización de las uniones estrechas. La revisión sostiene que actuar sobre la integridad de la barrera dirigida por la microbiota puede aportar comprensión mecanicista y terapéutica de la enfermedad psiquiátrica asociada al estrés.

[108] Smillie CS, Sauk J, Gevers D, Friedman J, Sung J, Youngster I, Hohmann EL, Staley C, Khoruts A, Sadowsky MJ, Allegretti JR, Smith MB, Xavier RJ, Alm EJ. Strain Tracking Reveals the Determinants of Bacterial Engraftment in the Human Gut Following Fecal Microbiota Transplantation. Cell Host Microbe. 2018. Link

Seguimiento a nivel de cepa tras el FMT: los autores examinaron qué determina que una cepa concreta del donante se implante en el receptor. El predictor más potente es la **composición de la propia comunidad del receptor**: una cepa se implanta cuando ya hay un pariente presente o cuando existe un nicho ecológico libre; también influyen la riqueza y la abundancia de cepas del donante. El injerto sigue por tanto reglas ecológicas y no el azar, y es modificable desde el lado del receptor. Importante: el artículo describe determinantes a nivel de cepa; no demuestra en un ECA que la disponibilidad de fibra sea un factor modificable.

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Revisión mecanicista sobre los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), producidos por la fermentación bacteriana de la fibra alimentaria. La fibra fermentable es la fuente de energía primaria de la microbiota colónica; los principales productos de la fermentación son **acetato, propionato y butirato**. El **butirato es el principal sustrato energético de los colonocitos**; los AGCC influyen además en la integridad de la barrera, la función inmunitaria y, al pasar a la circulación, en el metabolismo del huésped, en parte a través de receptores acoplados a proteína G (GPR41/43) y de la inhibición de histona-desacetilasas. Esta entrada es la fuente de las afirmaciones de manual de III.2 (S-0302-01, -02). Importante: es una **revisión**, no datos experimentales propios.

[114] Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012. Link

Revisión sobre la diversidad, la estabilidad y la resiliencia de la microbiota intestinal humana. Aplicando conceptos ecológicos al intestino, los autores sostienen que la **riqueza y la equitatividad de especies** son indicadores clave de la capacidad de una comunidad para resistir perturbaciones: la redundancia funcional de una comunidad diversa hace que la pérdida de un solo taxón resulte menos disruptiva. Analizan el concepto de disbiosis y la asociación de los estados de baja diversidad con varias enfermedades. Importante: es una **revisión** que aporta un marco ecológico; no trata la CDI por separado ni ofrece pruebas causales.

[156] Ianiro G, Puncochar M, Karcher N, Porcari S, Armanini F, Asnicar F, Segata N. Variability of strain engraftment and predictability of microbiome composition after fecal microbiota transplantation across different diseases. Nat Med. 2022. Link

Meta-analisis metagenomico shotgun integrado de 226 triadas (donante, receptor antes y despues del FMT) en ocho tipos de enfermedad distintos, con perfilado de cepas mejorado. El hallazgo clave: **los receptores con mayor implantacion de cepas del donante tuvieron mas probabilidad de exito clinico** tras el FMT (P=0,017). La implantacion depende del donante, de la via de administracion (varias vias —p. ej., capsula mas colonoscopia a la vez— dan mayor implantacion) y del receptor (mayor en pacientes con enfermedades infecciosas tratados con antibioticos que en pacientes con enfermedades no transmisibles sin antibioticos previos); las especies de Bacteroidetes y Actinobacteria se implantan mejor. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de IV.3 de que, por la variabilidad de implantacion dependiente del donante, un lote de donante alternativo (cambio de LOT) puede mejorar el resultado. **LIMITACION:** meta-analisis observacional en ocho tipos de enfermedad (no solo CDI), que mide asociacion; no estudio el cambio de LOT de producto como tal.

[238] Chassaing B, Compher C, Bonhomme B et al. Randomized Controlled-Feeding Study of Dietary Emulsifier Carboxymethylcellulose Reveals Detrimental Impacts on the Gut Microbiota and Metabolome. Gastroenterology. 2022. Link

RCT de alimentación controlada con 16 sujetos en voluntarios humanos. Una dieta que contenía el emulsionante carboximetilcelulosa (CMC, E466) alteró la composición de la microbiota intestinal en 11 días, redujo la diversidad microbiana y los niveles de metabolitos de fermentación, y dos participantes mostraron signos de invasión bacteriana de la capa de moco. Primera evidencia en humanos de que la CMC, a los niveles de exposición diaria autorizados, tiene efectos microbiológicos perjudiciales.

[441] Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016. Link

Lynch y Pedersen ofrecen en New England Journal of Medicine una revisión exhaustiva sobre el microbioma intestinal humano en la salud y la enfermedad. Resumen la composición y la estabilidad de la microbiota adulta, los principales filos bacterianos (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria) y el impacto de la genética del huésped, la dieta, los antibióticos y el modo de parto sobre la estructura de la comunidad. Las secciones mecanicistas abordan la producción de ácidos grasos de cadena corta, el metabolismo de los ácidos biliares, la educación inmunitaria y el mantenimiento de la barrera. Se revisan las asociaciones con IBD, obesidad, diabetes tipo 2, aterosclerosis, alergia e infección por Clostridioides difficile. El artículo plantea el microbioma como una diana terapéutica abordable mediante dieta, prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal.

[442] Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell. 2016. Link

Sender, Fuchs y Milo recalcularon la muy citada proporción 10:1 entre bacterias y células humanas. Con datos actualizados para un hombre de referencia de 70 kg, estimaron unas 3,8×10^13 bacterias frente a unas 3,0×10^13 células humanas, es decir, una proporción próxima a 1:1 y no de 10:1, que una sola defecación puede desplazar a favor de las células humanas. El artículo corrigió un mito de décadas en la ciencia del microbioma.

[443] Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010. Link

La secuenciación metagenómica basada en Illumina de muestras fecales de 124 individuos europeos (576,7 Gb de secuencia) generó un catálogo de 3,3 millones de genes microbianos no redundantes, aproximadamente 150 veces mayor que el complemento génico humano. Los genes eran en gran medida compartidos entre individuos, con más de un 99% de origen bacteriano. La cohorte albergaba unas 1.000–1.150 especies bacterianas prevalentes, portando cada individuo al menos 160 especies. El estudio define un metagenoma intestinal mínimo y un genoma bacteriano intestinal mínimo a partir de las funciones presentes en todos los individuos y en la mayoría de las bacterias. Los hallazgos establecen una referencia fundacional del potencial genético de la microbiota intestinal humana.

[444] Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Bile acids and the gut microbiome. Curr Opin Gastroenterol. 2014. Link

Revisión del eje ácidos biliares–microbioma intestinal en salud y enfermedad, centrada en las dos principales vías microbianas de degradación de las sales biliares y en el impacto de la composición de los ácidos biliares sobre la microbiota y la fisiología del huésped. Hoy se reconoce que el tamaño del pool de ácidos biliares es función del metabolismo biliar microbiano. Los ácidos biliares regulan el microbioma en los niveles taxonómicos más altos y actúan como hormonas de señalización, con pruebas emergentes que los implican en la carcinogénesis hepática. La revisión presenta los ácidos biliares como mediadores bidireccionales del diálogo huésped–microbioma.

[445] Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019. Link

Revisión exhaustiva (Cryan et al., Physiol Rev 2019) del eje microbiota-intestino-cerebro. Detalla las vías de comunicación que conectan la microbiota intestinal y el cerebro, incluidos el sistema inmunitario, el metabolismo del triptófano, el nervio vago y el sistema nervioso entérico, y los metabolitos microbianos (ácidos grasos de cadena corta, aminoácidos de cadena ramificada, peptidoglicanos). El artículo revisa las pruebas en animales y humanos sobre la relevancia fisiológica y conductual/neurológica del eje.

[446] Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The Human Microbiome Project. Nature. 2007. Link

Marco estratégico que expone el enfoque del Human Microbiome Project para caracterizar los componentes microbianos del paisaje genético y metabólico humano. La iniciativa pretende establecer cómo contribuye la microbiota a la fisiología normal y a la predisposición a la enfermedad. Constituye la declaración programática fundacional de la investigación del microbioma a gran escala poblacional.

[447] Peery AF, Kelly CR, Kao D et al. AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases. Gastroenterology. 2024. Link

Guía de práctica clínica de la AGA que emplea el marco GRADE para abordar las terapias basadas en microbiota fecal (FMT convencional, fecal microbiota live-jslm, fecal microbiota spores live-brpk) en adultos con infección por Clostridioides difficile recurrente o grave-fulminante, IBD/reservoritis e IBS. El panel emitió 7 recomendaciones. En adultos inmunocompetentes con CDI recurrente, la AGA sugiere el uso selectivo de terapias basadas en microbiota fecal tras los antibióticos estándar para prevenir nuevas recurrencias. Proporciona un marco orientativo que integra los productos aprobados por la FDA con el FMT convencional.

[448] Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016. Link

Revisión mecanicista sobre cómo el microbioma intestinal integra las entradas ambientales (dieta) con señales genéticas e inmunitarias para influir en el metabolismo, la inmunidad y la respuesta a la infección del huésped. Las células inmunitarias innatas hematopoyéticas y no hematopoyéticas situadas en la interfaz huésped–microbioma detectan los microorganismos y sus metabolitos, y traducen estas señales en respuestas fisiológicas y en la regulación de la ecología microbiana. La alteración de esta comunicación entre la inmunidad innata y la microbiota está implicada en la patogenia de enfermedades complejas. La revisión presenta el microbioma como un nodo central de señalización que coordina la defensa del huésped y la homeostasis.

[449] Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl Acad Sci USA. 2011. Link

Este estudio longitudinal examinó la microbiota intestinal distal de tres individuos durante 10 meses que abarcaron dos ciclos de ciprofloxacino, analizando 1,7 millones de secuencias de 16S rRNA procedentes de 52-56 muestras por sujeto. Predominó la variación interindividual; las comunidades basales intraindividuales se mantuvieron estables durante meses. El ciprofloxacino redujo profundamente la diversidad y modificó la composición en los 3-4 días siguientes al inicio, con una recuperación incompleta y específica de cada individuo. Los hallazgos caracterizan la resiliencia de la microbiota intestinal y la alteración duradera causada por la exposición repetida a fluoroquinolonas.

[450] Zuo T, Wong SH, Lam K et al. Bacteriophage transfer during faecal microbiota transplantation in Clostridium difficile infection is associated with treatment outcome. Gut. 2018. Link

Investigación de las alteraciones del viroma entérico en 24 sujetos con CDI y 20 controles sanos mediante secuenciación metagenómica ultraprofunda de partículas similares a virus junto con perfilado bacteriano por 16S rRNA. Se evaluaron longitudinalmente los cambios del viroma y del bacterioma en relación con la respuesta al tratamiento en nueve pacientes con CDI tratados con FMT y cinco tratados con vancomicina. Los datos vinculan la transferencia viral durante el FMT —en particular de bacteriófagos— con la resolución clínica de la CDI, lo que sugiere que la transferencia de fagos contribuye al efecto terapéutico más allá del engraftment bacteriano por sí solo.

[451] Wild, C. P. Complementing the Genome with an 'Exposome': The Outstanding Challenge of Environmental Exposure Measurement in Molecular Epidemiology. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. Link

El comentario seminal de Wild de 2005 en Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention introduce el concepto de 'exposoma' como complemento de la medición genómica en epidemiología molecular. Argumenta que las exposiciones ambientales a lo largo de la vida, incluidas dieta, estilo de vida, infecciones, contaminantes y procesos endógenos, son tan importantes como el genoma para determinar el riesgo de enfermedad, pero están sistemáticamente inframedidas. El artículo reclama tecnologías y diseños de estudio capaces de capturar las exposiciones a lo largo del curso vital con una sensibilidad comparable a la genómica de alto rendimiento. Wild delimita los dominios del exposoma interno, externo específico y externo general. El concepto ha modelado desde entonces grandes estudios de cohortes y la evaluación de la exposición basada en biomarcadores, incluido el trabajo relacionado con el microbioma.

[452] Rappaport SM, Smith MT. Environment and Disease Risks. Science. 2010. Link

Declaración conceptual que sostiene que se requiere un nuevo paradigma epidemiológico para evaluar cómo la exposición acumulada a factores ambientales a lo largo de la vida afecta al riesgo de enfermedad crónica. Reclama un análisis sistemático a nivel de exposoma, más allá de los diseños centrados en una sola exposición.

[453] Teigen LM, Hoeg A, Zehra H, Vaughn BP. Nutritional optimization of fecal microbiota transplantation in humans: a scoping review. Gut Microbes. 2025. Link

Scoping review en humanos sobre la optimización nutricional del FMT: la ingesta de fibra del receptor y la disponibilidad de sustratos fermentables influyen en el engraftment; incluso periodos breves sin fibra (p. ej., NPO) pueden perjudicar el éxito del FMT en el periodo inmediatamente posterior, porque la comunidad donante entrante necesita sustrato fermentable para colonizar.

[454] Gogokhia L, Tran N, Grier A, Nagayama M, Xiang G, Funez-dePagnier G, Lavergne A, Ericsson C, Ben Maamar S, Zhang M, Battat R, Scherl E, Lukin DJ, Longman RS. Donor composition and fiber promote strain engraftment in a randomized controlled trial of fecal microbiota transplant for ulcerative colitis. Med. 2025. Link

El ensayo MINDFUL, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, asignó a 27 pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada a una única FMT o a placebo, con o sin suplementación de fibra de psyllium, durante 8 semanas. La FMT indujo respuesta clínica, remisión y mejoría endoscópica frente a placebo (p < 0,05). La suplementación con fibra no mejoró los resultados clínicos, pero el análisis metagenómico a nivel de cepa mostró que la composición de la comunidad del donante, junto con la ingesta de fibra del receptor, determina el injerto de las cepas del donante. Se trata de una de las primeras evidencias humanas aleatorizadas de que los factores dietéticos del exposoma posteriores al procedimiento influyen directamente en el injerto tras la FMT, mostrando a la vez que un mejor injerto no se traduce automáticamente en mejores resultados clínicos. ClinicalTrials.gov: NCT03998488.