XV. 1. Perfil 1: infección recurrente por Clostridioides difficile (rCDI)
En la infección recurrente por C. difficile, el FMT es la opción mejor demostrada: reconstruye la resistencia a la colonización y la diarrea suele resolverse en pocos días.
| Parámetro | Detalle específico de la rCDI |
|---|---|
| Nivel de evidencia | ★★★★★ Muy sólida. Múltiples ECA independientes; estándar asistencial en muchos países. Tasas de curación del 81–94 % con FMT por colonoscopia frente al 31 % con vancomicina. |
| Mecanismo de la disbiosis | Eliminación de la resistencia a la colonización inducida por antibióticos. C. difficile ocupa los nichos vacantes; la producción de toxinas A/B impulsa el ciclo de colitis. |
| Dianas microbianas principales | Restaurar Lachnospiraceae, Ruminococcaceae y Bacteroidetes. Suprimir C. difficile mediante competencia ecológica, no mediante presión antibiótica. |
| Modificación del protocolo | No se requiere fase de evaluación de compatibilidad (fase 0). Se comienza directamente en la inducción de la fase 1: la urgencia justifica una administración inmediata a dosis alta. Se prefiere la vía colonoscópica para el primer FMT. |
| Duración mínima de la transferencia | 30 días desde el inicio de la inducción. Más corta que en las indicaciones no CDI; el desplazamiento ecológico de C. difficile puede lograrse con mayor rapidez que una remodelación crónica. |
| Foco prioritario del exposoma | Evitación estricta de antibióticos tras el FMT. Fibra alimentaria (objetivo ≥25 g/día) para mantener la resistencia a la colonización. Minimizar el uso de IBP si es posible. |
| Cronología esperable de la respuesta | Resolución de la diarrea habitualmente en 3–7 días desde la inducción. Si no hay mejoría el día 7, avisar al equipo clínico ese mismo día. |
| Signos de alarma (específicos de la rCDI) | Diarrea persistente > 7 días tras el FMT. Fiebre >38,5 °C. Sangre en las heces. Rigidez abdominal (posible megacolon tóxico: derivación urgente). |
Tabla 12 – Perfil clínico: infección recurrente por C. difficile (rCDI) # Parámetros del protocolo, nivel de evidencia y modificaciones clínicas específicas de la indicación de rCDI.
Entre 2022 y 2023, dos productos bioterapéuticos vivos[G] (LBP) recibieron la aprobación de la FDA para la prevención de la infección recurrente por C. difficile (rCDI) en adultos tras el tratamiento antibacteriano de la rCDI. Son los primeros y hasta la fecha únicos fármacos dirigidos al microbioma con autorización regulatoria formal; reconfiguran de forma sustancial el algoritmo de decisión terapéutica de la rCDI.
Rebyota (RBX2660) – Ferring, 30 de noviembre de 2022
Una suspensión de microbiota humana completa[G] de dosis única y administración rectal. El ensayo pivotal PUNCH CD3 (Khanna et al., Drugs, 2022; 267 pacientes tratados: 180 con RBX2660, 87 con placebo) demostró un éxito terapéutico del 70,6 % estimado por métodos bayesianos hasta la semana 8 (ausencia de rCDI) frente al 57,5 % con placebo: un efecto de tratamiento estimado del 13,1 %, con una probabilidad posterior de superioridad de 0,991 y NNT ≈ 8. En más del 90 % de los pacientes con éxito en la semana 8 la respuesta se mantuvo durante 6 meses [723], [471]. Administración: 24–72 horas después de finalizar el antibiótico dirigido a la CDI (vancomicina o fidaxomicina), en régimen ambulatorio.
Vowst (SER-109) – Seres Therapeutics, 26 de abril de 2023
Una cápsula oral de esporas purificadas de Firmicutes[G] (4 cápsulas una vez al día durante 3 días). El ensayo pivotal ECOSPOR III (Feuerstadt et al. 2022, NEJM) mostró un 12 % de recurrencia de rCDI frente al 40 % con placebo en la semana 8, con un NNT ≈ 4 [006], [472]. La administración oral lo hace cómodo en el ámbito ambulatorio, sin necesidad de colonoscopia ni de administración rectal.
VE303 (Vedanta) – Fase 3 en curso
Un consorcio definido de 8 cepas de Clostridia que representa una formulación totalmente sintética y caracterizada a nivel de cepa, a diferencia de los productos derivados de donante. Fase 2 (Louie et al. 2023, JAMA): 13,8 % de recurrencia frente al 45,5 % con placebo [056]. Se espera que el ensayo de fase 3 RESTORATiVE303 concluya en 2025.
Algoritmo de elección clínica
| Situación | Opción preferente |
|---|---|
| Segundo episodio de rCDI (tercera infección en total), ambulatorio | Vowst (oral, cómodo en el ámbito ambulatorio) o FMT convencional en cápsulas |
| Paciente gravemente enfermo, inmunodeprimido, colonoscopia contraindicada | Rebyota (rectal) o FMT convencional en enema de retención |
| rCDI compleja (≥3 recurrencias), sospecha de indicación comórbida no CDI | FMT convencional de donante (compatibilidad emparejada, por colonoscopia) |
| Bajo protocolo de ensayo clínico, indicación distinta de la rCDI | FMT convencional de donante (solo dentro de marcos de ensayo) |
Los LBP no sustituyen al FMT convencional en las indicaciones no CDI: en las indicaciones de IBD, IBS, metabólicas y neuropsiquiátricas, el FMT derivado de donante realizado bajo protocolo de ensayo clínico sigue siendo el estándar.
Referencias
[006] Feuerstadt P, Louie TJ, Lashner B et al. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. New England Journal of Medicine. 2022. Link
Este ensayo clínico aleatorizado de fase III (ECOSPOR III) evaluó SER-109, un terapéutico oral del microbioma compuesto por esporas purificadas de Firmicutes, en adultos con ≥3 episodios de CDI (incluido el episodio agudo cualificador). Tras el tratamiento antibiótico estándar, los pacientes recibieron SER-109 o placebo (4 cápsulas diarias durante 3 días). El diagnóstico exigía la determinación de toxina al entrar en el ensayo, con estratificación por edad y antibiótico. La variable principal de eficacia era la reducción del riesgo de recurrencia de CDI a las 8 semanas. SER-109 alcanzó una superioridad significativa frente a placebo en la respuesta clínica sostenida. Los análisis también documentaron el engraftment del microbioma y cambios en los metabolitos microbianos coherentes con el mecanismo de la formulación en esporas. El ensayo respaldó la aprobación por la FDA de SER-109 (Vowst) como el primer terapéutico oral del microbioma para la CDI recurrente.
[056] Louie T, Golan Y, Khanna S et al. VE303, a Defined Bacterial Consortium, for Prevention of Recurrent Clostridioides difficile Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023. Link
Este ensayo aleatorizado de fase 2 y búsqueda de dosis evaluó el VE303 —un consorcio bacteriano definido, compuesto por ocho cepas comensales de *Clostridia*— en setenta y nueve adultos con alto riesgo de recidiva de CDI, tras el tratamiento antibiótico estándar. En el brazo de dosis alta la recidiva a las ocho semanas fue del 13,8% (4/29), frente al 45,5% (10/22) con placebo. El ensayo aporta la validación clínica de que los consorcios definidos de *Clostridium*, compuestos de forma racional, ofrecen una alternativa basada en mecanismos al trasplante fecal para prevenir la CDI recurrente, una afirmación que la revisión de mecanismos citada en [3] no formula por sí misma. El ensayo de fase III del preparado está en curso, por lo que el resultado aún requiere confirmación.
[471] . FDA Approves First Fecal Microbiota Product (Rebyota). . 2022. Link
Nota de prensa de la FDA: el 30 de noviembre de 2022 la FDA estadounidense aprobó Rebyota (microbiota fecal, live-jslm; anteriormente RBX2660, Ferring/Rebiotix) —el primer producto de microbiota fecal aprobado— para la prevención de la infección recurrente por Clostridioides difficile (CDI) en adultos (>=18 años) tras completar el tratamiento antibiótico de la CDI recurrente. Se administra por vía rectal en dosis única.
[472] . FDA Approves First Orally Administered Fecal Microbiota Product (Vowst). . 2023. Link
Nota de prensa de la FDA: en abril de 2023 la FDA estadounidense aprobó Vowst (esporas de microbiota fecal, live-brpk; anteriormente SER-109, Seres Therapeutics) —el primer producto de microbiota fecal de administración oral— para la prevención de la CDI recurrente en adultos tras el tratamiento antibiótico de la CDI recurrente. A diferencia de Rebyota, de administración rectal, Vowst se toma en cápsulas orales de esporas bacterianas purificadas.
[723] Khanna S, Assi M, Lee C et al. Efficacy and Safety of RBX2660 in PUNCH CD3, a Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Drugs. 2022. Link
Este ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó RBX2660, un producto bioterapéutico vivo preparado a partir de heces humanas, para reducir la infección recurrente por C. difficile. Un análisis primario bayesiano integró los datos de fase III con datos previos de fase IIb. Adultos con ≥1 recurrencia previa de CDI y tratamiento antibiótico según el estándar asistencial fueron aleatorizados 2:1 a un enema único de RBX2660 o de placebo. El criterio principal de valoración fue el éxito del tratamiento, definido como ausencia de diarrea por CDI en un plazo de 8 semanas. De 320 pacientes cribados, 289 fueron aleatorizados y 267 recibieron tratamiento enmascarado (RBX2660 n=180; placebo n=87). RBX2660 demostró una superioridad significativa frente a placebo en el logro de una respuesta clínica sostenida, con un perfil de seguridad aceptable. Los hallazgos respaldaron la aprobación regulatoria de RBX2660 (Rebyota) como terapia basada en el microbioma para la CDI recurrente.